2021先声制药恩沃利新药上市策划案会员免费

先声药业恩沃利单抗注射液上市策划案医学界2021.06.17

项目背景分析PART ONE

肿瘤治疗进入精准治疗时代•传统化疗的毒副反应较高，且疗效局限。•肿瘤驱动基因的发现，引领靶向治疗时代到来，靶向药在特定人群中的疗效可观、安全性良好。•近些年，新型抗癌疗法 PD-1/PD-L1 抑制剂问世，然而针对泛人群治疗的客观缓解率（ ORR ）约在 10%-20% 左右。•逐渐重视免疫治疗的人群筛选，进行生物标志物探索。PD-L1 表达TMBMSI/MMRTILMSI 状态和 MMR 蛋白表达是包括结直肠癌在内的泛瘤种免疫治疗的预测指标。根据微卫星的不同状况可将患者分为 3 种，即：高度微卫星不稳定（ MSI-H ）、低度微卫星不稳定（ MSI-L ）和微卫星稳定（ MSS ）。MMR 蛋白的 IHC 检测，需同时检测 4 个常见 MMR 蛋白（ MLH1 、 MSH2 、 MSH6 和 PMS2 ）的表达。≥其中1 种表达缺失，判定为错配修复基因缺陷（ dMMR ）；全部阳性，则判定为错配修复基因完整（ pMMR ）。一般而言， dMMR 相当于 MSI-H ， pMMR 相当于 MSI-L 或 MSS 。

以结直肠为例，发病情况和诊疗困境如何？晚期 CRC 的治疗以氟尿嘧啶（ 5-FU ）为基础的化疗方案，比如FOLFOX 、 FOLFIRI± 抗血管生成药物或 EGFR 单抗。然而，部分患者治疗后面临复发 / 转移，且化疗方案的获益有限。2015 年中国发生 387,600 例结直肠癌（ CRC ） 新发病例和 187,100 例CRC 相关死亡，位居第四（ 9.87% ）和在所有癌症中，发病率和死亡率分别排名第五（ 8.01% ）。中国的 CRC 新发病例和 CRC 相关死亡人数是世界上最高。免疫治疗是否能为 CRC 患者带来生存延长？

CRO 诊疗的优化之路1. 通过筛选精准治疗人群，提高疗效免疫单药治疗 CRC 疗效有限，无法满足临床诊疗需求进行生物标志物的筛选，找出获益人群—— MSI-H/dMMRMSI-H/dMMR 在子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌等瘤种的人群表达较多。

CRO 诊疗的优化之路MSI-H/dMMR 在结直肠癌 / 胃癌中的检测得到国内外指南 / 共识的一致推荐。FDA 和 NMPA 批准 PD-1 抑制剂（帕博利珠单抗）用于治疗 MSI-H/dMMR 晚期 CRC 患者。CSCO 在 2021 年发布的《结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识》，推荐 mCRC 患者检测MSI/MMR 状态。2021 V1 NCCN 胃癌指南提升了 MSI/MMR 检测的推荐等级，建议所有新诊断的胃癌患者都应该进行 MSI 的聚合酶链反应（ PCR ）检测或 MMR 的免疫组化检测。2021 V2 NCCN 结肠癌指南建议患者进行 MSI/MMR 检测。

CRO 诊疗的优化之路2. 选择安全性更佳的治疗药物化疗的毒副反应中，而免疫治疗可引起 irAEsPD-L1 抑制剂的安全性较 PD-1 抑制剂好，可作为临床治疗选择。PD-1 抑制剂在阻断 PD-1 与 PD-L1 结合的同时，也会阻断 PD-1 与免疫细胞表面的 PD-L2 结合。与此不同，PD-L1 抑制剂能够保留 PD-L2 通路，保持更强的自身免疫调节功能，降低免疫相关不良反应（如免疫相关性肺炎）的发生。多项 Meta 分析均显示， PD-L1 抑制剂不良反应发生率低于 PD-1 抑制剂，尤以间质性肺炎差异更为明显。

CRO 诊疗的优化之路PD-1/PD-L1 抑制剂属于静脉给药，给药时间较长，可能会引起输注反应。恩沃利单抗通过皮下注射给药，且稳定性高。恩沃利单抗皮下注射给药便捷、舒适度相对较高，可满足无法静脉输液的患者的治疗需求，也可提高患者的用药依从性，改善肿瘤患者生活品质，对实现将肿瘤作为慢性病长期管理的目标具有重要的价值。3. 选择使用方便、稳定性佳的药物

恩沃利单抗介绍•恩沃利单抗是全球首个进入临床开发的重组人源化 PD-L1 纳米抗体，与目前已经上市和在研 的 PD-(L)1 抗体相比，恩沃利单抗具有明显差异化的优势。恩沃利单抗具备分子量小、高水溶性、高稳定性、组织穿透力强的特点，且适于皮下注射。•恩沃利单抗获得了美国 FDA 的晚期胆道癌孤儿药资格认定。•II 期研究中，截止至 2020 年 6 月 19 日，研究共纳入 103 例 MSI-H/dMMR 晚期癌症患者，其中二 / 三线经治晚期 CRC 患者 65 例，一线及以上...